中世（室町時代の頃）の日本。東と北の間にあると言われるエミシの村に住む少年アシタカは、村を襲ったタタリ神と呼ばれる化け物を退治した際に、右腕に死の呪いを受けてしまう。その正体は、何者かに鉄のつぶてを撃ち込まれ、人への憎しみからタタリ神と化した巨大なイノシシの神（ナゴの守）だった。アシタカは呪いのため村を追われ[22]、呪いを絶つためにもイノシシが来た西の地へと旅立つ。旅の道中、乱妨取りに奔る地侍との戦いや、謎の男ジコ坊との出会いを経て、アシタカはジコ坊から聞いた神が住むという深い森がある地に向かう。アシタカは山奥で倒れていた男達を助け、彼らの村へ連れて帰る。その村はタタラ場と呼ばれる、鉄を作る村であるという。そこを治めているエボシという女は、石火矢と呼ばれる火砲を村人に作らせ、山に住む"もののけ"や、村の鉄を狙う地侍たちから村を守っていた。アシタカが助けた男達も"もののけ"に襲われたもので、呪いを与えたイノシシの神に鉄のつぶてを撃ち込んだのもエボシだという。彼等は鉄を作るために自然を破壊している自覚はあったが、シシ神に力を賜り大きな力を得た動物、即ち"もののけ"達を快く思っていなかった。アシタカは、これ以上憎しみに身を委ねるな、とエボシに忠告するが、村人達にとってのエボシは、生きる希望を与えてくれる女性でもあった。